.png)
1. الأهداف
الهدف من هذه الدراسة السريرية هو فحص سلامة وفعالية مولنوبيرافير لعلاج التهاب الصفاق المعدي (FIP). في هذا التقرير سوف نقدم طريقة دراستنا، وبيانات إكلينيكية واقعية من دراستنا واستنتاجنا فيما يتعلق بفعالية مولنوبيرافير عن طريق التطبيق الفموي لعلاج التهاب الصفاق المعدي عند القطط (FIP).
2. مقدمة
يقال إن مقاومة GS-441524 في علاج التهاب الصفاق المعدي (FIP) تتزايد في جميع أنحاء العالم منذ عام 2019، خاصة بين القطط المصابة بـ FIP العصبي.
لا يمكن التغلب على مقاومة الأدوية حاليًا إلا بطريقتين: 1) عن طريق زيادة جرعة GS-441524 تدريجيًا لتحقيق مستويات الدواء في سوائل الجسم التي تتجاوز مستوى المقاومة، أو 2) باستخدام دواء آخر مضاد للفيروسات يستخدم آلية مختلفة للتغلب على FIPV ، إما بمفرده أو بالاشتراك مع GS-441524. حتى الآن ، كان الخيار الأول هو الخيار الأكثر اختيارًا وأثبت فعاليته في معظم الحالات. ومع ذلك ، يمكن أن تكون مقاومة GS-441524 كاملة أو عالية جدًا لدرجة أن زيادة الجرعة مكلفة للغاية لأصحاب القطط وغير سارة للقطط. في مثل هذه الحالات، تم استكشاف الخيار الثاني بشكل متزايد من قبل الباحثين. يعد Molnupiravir أحد أكثر المرشحين الواعدين والمتاح تجاريًا كبديل محتمل أو مكمل لـ GS-441524.
مولنوبيرافير هو دواء أولي بروبيليستر من N4-hydroxycytidine. يوقف تكاثر فيروس FIP عن طريق الاندماج في جينوم RNA الفيروس. هذا يؤدي إلى تراكم الطفرات المعروفة باسم كارثة الخطأ الفيروسي والتي تجعل في النهاية سلالات فيروس FIP غير ضارة للقطط. بيتا-د-إن 4-هيدروكسيتيدين، المادة الفعالة في مولنوبيرافير، موجود في شكلين. في الشكل الأول، يعمل كسيتيدين برابطة واحدة بين الكربون ومجموعة N-OH. في شكله الآخر، الذي يحاكي اليوريدين، يحتوي على أوكسيم مع رابطة مزدوجة بين الكربون ومجموعة N-OH. في ظل وجود بيتا- d-N4-hydroxycytidine، يقرأه بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي الفيروسي على أنه يوريدين بدلاً من السيتدين ويدخل الأدينوزين بدلاً من الجوانوزين. يؤدي التبديل بين الأشكال إلى تناقضات أثناء النسخ، مما يؤدي إلى حدوث طفرات عديدة في الجينوم الفيروسي ووقف تكاثر الفيروس.
3. المنهجية
تتكون التجربة من 34 قطة مصابة بـ FIPV تتراوح أعمارهم من 5 إلى 96 شهرًا. من بين 34 قطة، هناك 21 قطة (62٪) من حالات الانتكاس و 12 قطة تم تشخيصها حديثًا مع FIP. تم تشخيص جميع القطط في التجربة على أنها تحتوي على أحد شكلين من FIP: غير مفرط (جاف) ، مفرط (رطب) ، مع 12 مشاركًا أظهروا أعراضًا بصرية أو عصبية.
جرعة Molnupiravir للتجربة السريرية كما يلي: -
غير عصبي / عيني: 10 مغ / كغ PO SID [عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم]
بصري وعصبي: 20 مجم / كجم من PO SID [عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا] تنقسم التجربة إلى ثلاث مراحل من العلاج عن طريق الفم. مدة كل مرحلة 30 يومًا. يتم إجراء فحص دم شامل للقطط في نهاية كل مرحلة (30 يومًا) من العلاج. يلخص هذا التقرير النتائج ويخلص إلى النتائج التي توصلت إليها القطط بعد الانتهاء من علاج Molnupiravir. يصنف الجدول 1 معلومات القطط المشاركة. تم إعطاء العلاج بجرعات مختلفة حسب وزن القطط. طُلب من جميع القطط إكمال اختبار الدم قبل العلاج. طُلب من جميع القطط إجراء فحص دم بعد 30 يومًا من العلاج لقياس التغيرات في علامات اختبار الدم الرئيسية.
| Cat's Age | Cat's Weight (kg) | FIP Type | Status | Start of Treatment |
MT001 | 4 | 3.7 | Neuro | Relapse | June 2022 |
MT002 | 2 | 3 | Neuro | Relapse | June 2022 |
MT003 | 2 | 0.74 | Wet | New Case | July 2022 |
MT004 | 9 | 2.5 | Wet | New Case | July 2022 |
MT005 | 1 | 4 | Ocular & Neuro | Relapse | July 2022 |
MT006 | 2 | 4.3 | Wet | Not responding/Slow progress to GS treatment | July 2022 |
MT007 | 3 | 3.8 | Neuro | Not responding/Slow progress to GS treatment | July 2022 |
MT008 | 4 | 1.6 | Dry | New Case | July 2022 |
MT009 | 5 | 2.2 | Wet | New Case | August 2022 |
MT010 | 11 | 5.8 | Wet | Not responding/Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT011 | 2 | 4.1 | Neuro | Relapse | August 2022 |
MT012 | 10 | 1.8 | Neuro | New Case | August 2022 |
MT013 | 2 | 3.8 | Wet | New Case | August 2022 |
MT014 | 2 | 2.9 | Dry | New Case | August 2022 |
MT015 | 3.5 | 2.9 | Ocular & Neuro | Relapse | August 2022 |
MT016 | 5 | 5.8 | Dry | Not responding/Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT017 | 2 | 2.8 | Wet | Not responding/Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT018 | 2 | 3.4 | Wet | Relapse | August 2022 |
MT019 | 2 | 4.1 | Dry | Relapse | August 2022 |
MT020 | 1 | 4.9 | Wet | New Case | August 2022 |
MT021 | 2 | 4.2 | Neuro | Relapse | August 2022 |
MT022 | 3 | 3.2 | Wet | Relapse | August 2022 |
MT023 | 2.9 | 4.2 | Wet | New Case | August 2022 |
MT024 | 4 | 5.8 | Wet | Not responding/Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT025 | 1.5 | 3.4 | Neuro | Not responding/Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT026 | 1 | 1.4 | Neuro | New Case | August 2022 |
MT027 | 2 | 2 | Neuro | Relapse | August 2022 |
MT028 | 2 | 1.4 | Wet | Relapse | August 2022 |
MT029 | 4 | 0.5 | Dry | New Case | August 2022 |
MT030 | 2 | 4.9 | Dry | Not responding/Slow progress to GS treatment | August 2022 |
MT031 | 2 | 5 | Wet | Not responding/Slow progress to GS treatment | September 2022 |
MT032 | 9 | 4 | Dry | New Case | September 2022 |
MT033 | 9 | 5.4 | Wet | New Case | September 2022 |
MT034 | 1 | 2.9 | Neuro | New Case | September 2022 |
الجداول 1-3: قائمة بجميع القطط التي شاركت في تجربة Molnupiravir السريرية.
4. النتيجة والمناقشة
4.1 القطط الخارجة من العلاج
خلال التجربة السريرية، قرر 16 مالكًا للقطط إيقاف علاج Molnupiravir لقطتهم لأسباب مختلفة. قرر 12 من أصحاب القطط إيقاف العلاج بعد تلقي تعليقات من أصحاب القطط بأن حالة قطتهم لم تظهر تحسنًا بعد بدء علاج Molnupiravir وبعضهم فقدوا قططهم التي تخضع لعلاج Molnupiravir؛ قرر 2 من أصحاب القطط إيقاف العلاج في أقل من أسبوعين بعد بدء العلاج لأنهم لا يرون أي تحسن ملحوظ في قططهم؛ تم نصح قطة واحدة بوقف العلاج لأن القط يعاني من مشاكل في الكلى. قرر صاحب قطة واحدة وقف العلاج دون إبداء أي سبب.
4.2 نتائج العلاج
من بين 18 قطط التي واصلت التجربة ، ماتت ثلاث قطط (MT001، MT007) أو تم قتلها رحيمًا (MT033) خلال الأسبوع الأول من العلاج بسبب مرض شديد ومضاعفات أخرى ، وتوفيت الرابعة (MT005) بعد 4 أسابيع من العلاج بسبب أمراض العين التي يفترض أنها ليست ذات صلة. واصلت القطط الـ 14 المتبقية العلاج وفقًا للمراحل المخطط لها. ظلت جميع القطط الـ 14 بصحة جيدة في وقت نشر هذا المنشور (ديسمبر 2022) بعد مرحلتين على الأقل من العلاج. كانت الاستجابة السريرية للقطط الـ 14 التي أكملت العلاج رائعة في الأيام القليلة الأولى، ثم توقف التقدم مع تقدم العلاج. استعادت القطط مستوى النشاط بمجرد بدء العلاج، لكنها لم تظهر تحسنًا ملحوظًا في الشهية. يُعتقد أن هذا يرجع إلى مرارة Molnupiravir التي تسببت في قلة الشهية لقطط FIP الخاضعة للعلاج. بالنسبة للقطط ذات FIP المفرط، اختفى الانصباب البطني خلال فترة 1-2 أسبوع. استجابت القطط المصابة بضيق التنفس (MT018 ، MT022) بسرعة للعلاج ولم تعد تظهر بعد 5-7 أيام من العلاج. اختفت علامات مرض العين (MT015 و MT005) في 3-6 أيام. بدت جميع القطط الـ 14 طبيعية ظاهريًا أو شبه طبيعية في تقدير أصحابها بعد حوالي 4 أسابيع من العلاج. كان تركيز العلاج لمدة لا تقل عن 6 أسابيع على مراقبة العديد من معايير اختبار الدم بما في ذلك إجمالي خلايا الدم البيضاء ، وإجمالي بروتين المصل ، وجلوبيولين الدم ، وألبومين الدم ، ونسبة A:G.
4.3 مؤشرات استجابة العلاج
4.3.1 الوزن
كان أبسط مقياس طويل الأمد لفعالية العلاج هو وزن الجسم. في هذه التجربة، لوحظ زيادة الوزن في 11 من 14 قطط (79٪). يمكن ملاحظة التغيرات في وزن القطط قبل العلاج وبعد العلاج في الجدول 2.
| Weight (Pre-treatment) | Weight (Post-treatment) |
MT008 | 1.6 | 2.2 |
MT011 | 2 | 2.6 |
MT015 | 2.9 | 3.35 |
MT016 | 5.8 | 5.8 |
MT017 | 2.8 | 3.1 |
MT018 | 3.4 | 3.9 |
MT019 | 4.1 | 4.4 |
MT021 | 4.2 | 3.78 |
MT022 | 3.2 | 2.7 |
MT023 | 4.2 | 4.5 |
MT024 | 5.8 | 5.9 |
MT026 | 1.4 | 3 |
MT028 | 1.4 | 2.3 |
MT034 | 2.9 | 3 |
الجدول 2: الوزن قبل العلاج وبعد العلاج للقطط التي أكملت التجربة السريرية لعلاج FIP باستخدام Molnupiravir.
4.3.2 بروتين المصل
غالبًا ما تظهر القطط المصابة بـ FIP بتركيز بروتين مصل أعلى من الطبيعي، وجلوبيولين مصل مرتفع، ومستويات منخفضة من الألبومين في الدم، ونسبة A:G منخفضة. في هذه التجربة، أكملت 10 قطط من أصل 14 أكملت العلاج فحص الدم المطلوب. أظهرت قيم بروتين المصل لهذه القطط تحسنًا ووصلت تدريجيًا إلى المستويات الطبيعية بعد مرحلتين على الأقل (60 يومًا) من العلاج.
| A:G ratio pre-treatment | A:G ratio post-treatment | Globulin pre-treatment | Globulin post-treatment |
MT017 | 0.4 | 0.4 | 53 | 50 |
MT018 | 0.4 | 0.63 | 58 | 39 |
MT022 | 0.8 | 0.8 | 43 | 41 |
MT024 | 0.4 | 0.5 | 76 | 69 |
MT016 | 0.5 | 0.5 | 50 | 48 |
MT019 | 0.5 | 0.8 | 51 | 43 |
MT023 | 0.4 | 0.4 | 60 | 60 |
MT011 | 0.8 | 0.9 | 40 | 34 |
MT026 | 0.5 | 0.6 | 54 | 44 |
MT034 | 0.4 | 0.5 | 72 | 55 |
يوضح الجدول 3 قراءات الجلوبيولين والألبومين / الجلوبيولين قبل وبعد العلاج للقطط العشرة التي أكملت الدراسة السريرية بنجاح.
4.3.3 الآثار الجانبية
لوحظ أثناء العلاج قلة الشهية
ما يقرب من 43 ٪ من القطط في التجربة (6 من 14) عانى من فقدان الشهية للطعام أثناء العلاج. يكون التأثير أكبر إذا تم إفراغ محتوى الكبسولات الفموية وخلطها مع الطعام الرطب للتغذية. قد تكون مرارة Molnupiravir قد تسببت في فقدان القطة الشهية للطعام. وبالتالي، يُنصح أصحاب القطط بإطعام الكبسولات بالكامل مباشرةً لمساعدة القطط على استعادة شهيتها أثناء علاج مولنوبيرافير.
5. الخلاصة
أثبتت التجربة السريرية أن Molnupiravir هو خيار علاجي قابل للتطبيق ولكنه أقل شأناً ضد التهاب الصفاق المعدي (FIP) لبعض مجموعات قطط FIP. ومع ذلك ، فإن Molnupiravir هو علاج FIP بديل صالح حيث يفشل GS-441524 في إيقاف النسخ المتماثل FIPV. يمكن استخدام Molnupiravir بمفرده أو بالاشتراك مع GS-441524 لعلاج التهاب الصفاق المعدي لدى القطط. يجب إجراء دراسة أكثر تعمقًا حول السمية الخلوية لـ Molnupiravir لوضع إرشادات جرعة السلامة للاستخدام التجاري لـ Molnupiravir في علاج FIP في المستقبل.
Reference:
Pedersen, NC., and Jacque, N. (2021). Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524. Pedersen, NC., Perron M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., and Liu, H. (2019). Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281.
[Published by: Research Team of Curefip.com for the advancement of FIP treatment. For questions regarding this study please us on our website, or call at at +1 (646) 653-2654, or email us at curefipcustomercare@gmail.com.]
Keywords: Feline infectious peritonitis, FIP, GS-441524, Molnupiravir, Remdisivir, FIP treatment, FIP cats.
Comments